肝　癌（Liver Cancer）

　肝癌流行病学及概述

　　肝癌自19世纪末奠定其科学的病理分类以来已有百年历史。但前面大半个世纪进展甚微，50年代由于弄清肝内结构解剖，导致肝癌规则性切除的诞生；60年代肝癌细胞系的建立、乙型肝炎病毒和黄曲霉素的发现，尤其是甲胎蛋白（AFP）在肝癌病人血中的检出，加上肝移植的成功等，奠定了近年发展的基础。
　　70年代由于AFP检测用于人群普查，使肝癌的临床研究进入了亚临床阶段，小肝癌切除后5年生存率达60％～70％，并导致肝癌诊断、治疗、自然病程等一系列概念的更新；80年代以电子计算机与新技术相结合为特征的各种新的定位诊断方法的问世，如电子计算机X线体层扫描（CT）、磁共振显象（MRI）、超声显象、肝动脉造影、放射性核素显象等，使诊断水平明显提高，加上各种局部治疗方法的应用，使过去不能切除的肝癌中的一部分有可能缩小后行二期切除，这种二期切除的5年生存率可与小肝癌切除者媲美。
　　在基础理论的研究方面，80年代中亦硕果累累，尤其是分子生物学方面。乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌关系已获得更多证据，发现HBV-DNA整合可以激活某些癌基因，发现肿瘤抑制基因的缺失与肝癌的发生有关，发现肝腺瘤样增生中不少可发展成肝癌。用分子生物学的方法发现肝脏既有单中心发生，亦有多中心起源。用维甲酸等已可能将肝癌细胞转逆。
　　80年代，以1986年和1991年两次上海国际肝癌肝炎会议为代表，反映了我国肝癌基础研究与国际先进水平的差距明显缩短，反映了我国肝癌临床研究已形成特色并为国际学术界所重视，1990年第15届国际癌症大会中两个肝癌分组均有我国学者任执行主席即为明证。
　　原发性肝癌高发于非洲东南部和东南亚，我国多见于东南沿海。就死亡率而言，我国肝癌为第三位癌症，每年有11万人死于肝癌，其中男性8万，女性3万，占全世界肝癌死亡人数的45％。我国肝癌高发的趋势十分严峻，这是由于我国有1.2亿HBV携带者，然而从我国肝癌高发于江苏、福建、广东、广西等来看，东南沿海的环境因素，如黄曲霉毒素与饮水污染等对肝癌的发病亦起重要作用。 
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　 
　病因及风险因素

　　病毒性肝炎与肝癌
　　病毒性肝炎与肝癌有关系的已涉及乙型（HBV）、丙型（HCV）与丁型（HDV）3种。尽管HBV与肝癌的关系已研究多年，目前仍仅是一些线索提示其与肝癌关系密切。如发现HBV变种，尤其我国肝癌高发区发现一些不寻常的HBV变种；另外发现HBV的X基因与癌变有关；土拨鼠研究提示HBV在致肝癌中起直接作用；又发现HBV-DNA的整合与N-ras癌基因的激活有关，等等。

　　黄曲霉毒素与其他因素
　　自从60年代发现黄曲霉毒素以来，已一再在动物实验中证实黄曲霉毒素可诱发肝癌，但黄曲霉毒素与人类肝癌的关系主要来自流行病学的证据。我国资料曾一再提示肝癌高发于潮湿地带，尤其是食用玉米、花生多的地区。值得重视的是不少资料提示黄曲霉毒素与HBV有协同作用。

　　饮水污染与肝癌
　　我国通过大量流行病学调查已一再发现饮水污染与肝癌的发生密切相关。在肝癌高发区如江苏省启东县和海门县、上海的南汇县、广西的扶绥县等均提示饮用宅沟水、塘水者其肝癌死亡率明显高于饮用井水者，尤其饮用深井水者肝癌死亡率最低。至于水中的致癌物质，目前尚未完全弄清。近年由于水质分析技术的进步，已发现水中有百余种有机物为致癌、促癌和致突变物。饮水中的有机致癌物有：六氯苯、苯并芘、多氯联苯、氯仿、二溴乙烷、二溴乙烯等。 

　临床表现及分期　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　　肝癌可分为亚临床与临床肝癌。

　　亚临床肝癌就肝癌本身而言应无症状、体症，可能出现的临床表现常为肝病所致的。
　　临床肝癌的临床表现论述众多，如1958年Berman的经典著作将肝癌分为5型，即：①明显肿瘤型；②急腹症型；③隐匿型；④发热型；⑤转移型。

　　肝癌的临床分型与分期几十年来文献论述颇多，除了Berman外，尚有奥田帮雄、林兆耆等按临床表现分型，日本松本由朗按AFP浓度分型，Primack则按肝功能和临床表现分期。我国1977年全国肝癌防治研究协作会议通过了一个将肝癌分为3型和5期的方案。

　　我国1977年分型与分期标准为：
　　单纯型　临床和化验无明显肝硬化表现。
　　硬化型　有明显肝硬化的临床表现和化验表现。
　　炎症型　病情发展快，伴有持续性癌性高热或SGPT持续升高1倍以上。
　　　Ⅰ期　无明确肝癌症状和体症。
　　　Ⅱ期　超过Ⅰ期标准而无Ⅲ期证据。
　　　Ⅲ期　有明确恶病质、黄疸、腹水或远处转移之一。
　　上述标准经10余年实践，提示这种分型分期对指导治疗方案的选择以及估计预后等方面颇有价值，且简单明了，也便于条件较差地区的医院采用。 

　肝癌诊断方法　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　　肝癌的诊断已从30年代的‘死后诊断’进展到‘临床诊断’以及70年代的‘亚临床诊断’。这一进步与不同时期新的诊断方法问世紧密联系。
　　60年代末AFP检测用于临床使肝癌诊断产生第一次飞跃；80年代电子计算机与新技术结合产生的超声显象、CT、MRI等新的定位诊断方法问世导致肝癌诊断的第二次飞跃。第一次飞跃使肝癌诊断由‘临床期诊断’提高到‘亚临床期诊断’阶段；第二次飞跃则使亚临床期诊断提高到1cm肝癌水平，而且使临床期肝癌的诊断更为准确，术中超声的应用又使治疗水平有明显提高。由新技术带来的还有概念的更新，‘亚临床诊断’的概念已完全更新了过去100年肝癌的诊断概念。

　　1）肝癌标记与实验室检查：
　　对血清肝癌标记物已有众多研究，不下几十之多。主要有：
　　①甲胎蛋白（AFP）及其异质体；
　　②各种血清酶，如GGT及其同工酶、ALD-A、AFU、AAT、ALP-Ⅰ、5'-NPD-V、PyK、GST等；
　　③其他标记如DCP、铁蛋白与酸性铁蛋白等。
　　但迄今为止，在各种肝癌标记物中尚无超过AFP者，尤其对于早期诊断而言，AFP已经有约20年的验证。但由于我国肝癌者有30%～40％属AFP阴性，因此其他标记物对AFP阴性肝癌仍有其应用价值。

　　2）影象学诊断　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　超声诊断（Ultrasonography, US）：肝癌诊断中最常用最有效的方法。属无创伤定位，价格相对低廉，可重复使用，无放射性损害，敏感度高。但存在难以检测的盲区，受其他肝病背景的影响，也受操作者解剖知识、检验与操作细致与否的影响。
　　术中超声显象：电子计算机X线体层扫描（CT）：肝癌定位诊断的常规项目。其诊断价值为明确病灶的位置、数目、大小及其与重要血管的关系；提示病变性质；有助于放疗定位；有助于了解肝周围组织器官是否有癌灶。
　　磁共振显象（MRI）：与CT相比，其特点在于能获得横断面、冠状面和矢状面的图象；对软组织的分辨优于CT；无放射线损害；对良恶性肝内占位，尤其与血管瘤的鉴别可能优于CT。此外，MRI无需增强即可显示门静脉和肝静脉的分支。
　　肝动脉造影：自1953年Seldinger创用经皮穿刺股动脉插管的方法行内脏造影以来，选择性或超选择性肝动脉造影已成为肝癌诊断中的重要手段。
　　放射性核素显象：放射性核素显象在60和70年代曾经是肝癌定位诊断的重要手段。但由于超声、CT、MRI等显象的问世，核素显象在显示小病灶方面已落后于前者。近年来由于单光子发射计算机断层仪（SPECT）的应用以及应用单克隆抗体作放射免疫显象，其重要性又重新受到重视。

　　3）腹腔镜和肝穿刺　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　腹腔镜诊断肝癌曾沿用多年，近年由于肿瘤标记与显象技术的进步，腹腔镜已趋少用。但对诊断不清，尤其是肝癌可能性较小的对象，仍有一定的价值。

　　4）有症状肝癌和大肝癌的诊断
　　要点如下：①来自肝癌高发区，中年，男性多于女性，有家族肝癌史；②有肝炎或肝硬化背景或证据；③肝痛、上腹肿块、纳差、乏力、消瘦，不明原因发热、腹泻或右肩痛，肝大、结节感或右膈抬高；④少数以癌结节破裂急腹症、远处转移为首发症状；⑤晚期出现黄疸、腹水、恶病质；⑥门静脉主干癌栓常有脐周痛、腹胀等；⑦不伴SGPT明显异常的AFP上升达500μg/L以上者；⑧右膈局限隆起活动受限；⑨超声显象示有晕圈的实质性占位；⑩CT示实质占位，注射造影剂无填充；⑾肝动脉造影示肿瘤血管与肿瘤染色；⑿99mTc-PMT呈阳性扫描者多为肝细胞癌或肝腺瘤。

　　5）亚临床肝癌和小肝癌的诊断
　　对亚临床肝癌（即无症状体症者）和小肝癌（直径小于5cm者）的诊断主要是对AFP与超声显象等定位诊断的联合分析。 

肝癌治疗方法
　　一、外科手术治疗
　　外科手术治疗仍是目前治疗肝癌的首选方法。近年来由于肝癌的早期诊断、定位诊断、肿瘤生物学及肝癌外科若干概念的更新进步，使肝癌外科治疗效果有了明显的提高。主要包括以下几种：
　　1.手术切除治疗。
　　2.不能切除的术中各种局部治疗：①术中肝动脉门静脉化疗并结扎；②置入式注药泵输注化疗；③术中置入式微波辐射治疗；④术中冷冻治疗；⑤术中电化学治疗；⑥三苯氧胺加肝脏灌注化疗；⑦肝癌的序贯治疗。

　　二、放射治疗
　　近年来随着放射物理学和放射生理学的研究进展，进展了放疗设备，采用钴60γ射线或电子直线加速器的X射线、高能射线等，对肝癌的照射方法和范围也有了改进，由原来的全肝照射－局部照射－全肝移动放照射－手术定位局部照射和超分割照射等，使肝癌放疗效果有明显的提高，副作用则降低到最低水平。主要包括体外放射治疗和体内放射治疗。

　　三、化学药物治疗
　　95％的肝癌病人在诊断时已失去手术机会，多数的肝癌患者还有赖于化学药物的治疗。以往对肝癌的化疗评价不高，尤其是全身给药疗效甚微，近年来改变了化疗的给药途径，行肝动脉化疗并栓塞，使肝癌的化疗效果有明显的提高。目前认为插管化疗优于全身联合化疗，联合化疗优于单药化疗。肝动脉插管化疗被认为是不宜手术治疗肝癌病人的最好疗法。

　　四、介入放射学治疗　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　80年代兴起并得到迅速发展的经皮腔超选择性肝动脉灌注化疗和栓塞的介入放射学技术发挥着至关重要的作用。无论是早期局限性肝癌或是中晚期肝癌治疗，此介入放射学技术都是决定性的治疗方法，必不可少。

　　五、免疫治疗
　　国内曾先后试用过卡介苗、小棒状杆菌、左旋咪唑、瘤苗、胚胎细胞、胸腺素、转移因子、免疫核糖核酸等，但均未获明显疗效。近年来应用较多的有干扰素、白细胞介素-Ⅱ、淋巴因子激活的杀伤细胞等，单用或联合其他疗法可程度不同的提高肝癌的治疗效果。

　　六、无水酒精注射治疗
　　近年来，在B超引导下无水酒精注射治疗肝癌的临床报道很多。此种疗法在缩小病灶、控制和延缓肿瘤生长方面有较明显的效果，由于采用此疗法不需特殊条件，操作方法简便，并发症少，病人痛苦小，费用低，所以临床使用很普遍。

　　七、激光动力学治疗
　　超声引导下进行肝癌局部激光照射并同时注入化疗药物取得了较好的效果。

　　八、超声引导下微波凝固治疗
　　此种疗法适用于小肝癌。

　　九、导向治疗
　　导向治疗是利用一种对肝癌有特殊亲和力的抗体或化合物作‘载体’，或通过物理作用导向如磁，或通过肿瘤血管特异性导向如碘油，再与有杀伤肿瘤作用的‘弹头’（放射性核素、化疗药物、毒蛋白、BRM等）制成交联物，以达到较多杀伤肿瘤而较少损害正常组织的目的。　 

肝癌预后与展望　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　　90年代肝癌临床研究仍可概括为‘早期、积极、综合、特异’8个字，而‘特异治疗’的研究可能是一个重要的趋势，其目标将围绕将大肝癌变为小肝癌，使更多不能切除的肝癌成为可切除，从而使更多病人由不治向部分可治转化。
　　‘综合治疗’有极其广阔的前景。由于迄今尚未证实肝癌为单一病因因素，不同地区肝癌可能有不同的病因因素组合，因此肝癌表面膜抗原性在不同个体很难完全一致，对某一肝癌细胞高度特异的单克隆抗体难以适应于不同个体，为此非特异性的综合治疗将有其长远的战略意义。
　　‘特异治疗’或‘导向治疗’是各种综合治疗中最诱人的一种。这种进入临床才10余年的新探索尽管尚未成熟，但已弄清若干问题。一方面已证明导向治疗是一种能大量杀伤肿瘤的有力武器，另一方面则发现由于人体各种生理屏障、肿瘤血供等因素的干扰而难以达到100% 消灭肿瘤的目的，且抗体导向有产生抗抗体之虞。未来10年将可能出现更特异的单抗，通过嵌合抗体等研究将解决抗抗体问题，将出现比131I更好的弹头，包括BRM弹头的应用，将出现诸如双功能抗体等新的思路和途径，将有可能供临床应用的导向综合治疗方案等。